Prof. dr. J.C. (Hans) Clevers

Klinische Immunologie, Universiteit Utrecht en NIOB-KNAW, Spinozalaureaat 2001

Prof. dr. J.C. (Hans) Clevers

Hans Clevers (1957) ontving zijn NWO-Spinozapremie in 2001. Hij is hoogleraar Klinische Immunologie aan het Universitair Medisch Centrum van de Universiteit Utrecht.

Het geheim van een succesvolle loopbaan is kiezen wat je kan en wil, en daarna je beslissingen nemen in dat kader. Dit wordt moeilijker naarmate je meer talent hebt en dus ook aan meer verleidingen wordt blootgesteld. Herman Brood is hiervan een goed voorbeeld.Te oordelen naar de levensloop van Hans Clevers heeft hij goed weten te kiezen. Daar moet wel bij opgemerkt worden dat, als hij moeite had met kiezen, zijn goede verstand hem in staat stelde het beste te kiezen uit twee werelden.

 

Hij begint zijn studie in de biologie in 1975, maar ziet al gauw in dat voor de grotere samenhang binnen de levende materie de studie in de geneeskunde onontbeerlijk is. Hij besluit beide studies tegelijk te doen. In 1982 doet hij zijn doctoraal biologie, een jaar later zijn doctoraal geneeskunde en weer een jaar later zijn artsexamen.

Zijn eerste stappen in de wetenschap zet hij in de immunologie, een vak dat vele studenten boeit omdat het gekenmerkt wordt door interacties tussen vorm en functie, tussen fysiologie en ziekte, tussen het intacte organisme en zijn kleinste onderdelen. Toen vele moleculair biologen nog gefascineerd werden door genen en genproducten was Hans als student al bezig zich af te vragen hoe genen geactiveerd worden. Hij ontdekt een eiwit dat cruciaal is voor de ontwikkeling van zogenaamde T-lymfocyten in het immuunapparaat. Deze T-lymfocyten spelen een belangrijke rol bij het ontstaan van de immuunrespons, bij de afweer tegen virale infecties, bij allergische reacties en bij de afstoting van transplantaten. Dit onderzoek verloopt zo voorspoedig dat hij een jaar na zijn artsexamen al kan promoveren bij Professor Ballieux.

Na zijn promotie in 1985 verblijft hij vier jaar in het Dana Farber Cancer Institute van Harvard Medical School in Boston. Waarschijnlijk is dit een periode die bepalend is geweest voor de manier waarop Hans later doorbraken in de wetenschap heeft weten te bewerkstelligen. Een van de buitenlandse referenten zei over Hans dat hij niet bang is van nieuwe technieken. Zijn medewerkers bewonderen zijn goede inzicht bij technische problemen. De verklaring hiervoor is behalve goed biologisch inzicht het feit dat Hans in Boston vrijwel geen technische assistentie had. Hij werkt daar in het laboratorium van Cox Terhorst zelf aan de bench en identificeerde daar de epsilonketen van de T-cel-receptor.

In 1989 neemt Hans twee belangrijke beslissingen. Hij besluit te trouwen met zijn huidige echtgenote en zij besluiten terug te keren naar Utrecht. Het zou me niet verbazen als er een samenhang is tussen deze twee keuzes. Teruggekeerd in Utrecht besluit Hans Clevers zich toe te leggen op het mechanisme van transactivatie door TCF, de door hem ontdekte factor. Het was hem bekend dat deze factor noodzakelijk was voor signaaltransductie maar op zich was TCF niet voldoende. Er moest een co-factor zijn die samen met TCF transactivatie bewerkstelligt. De oplossing kwam uit een onverwachte hoek.Dit is het moment waarop de serendipity-aanhangers hun gelijk halen. Maar zo eenvoudig is het niet. Louis Pasteur zei het al: 'le hazard ne favorise que les esprits préparés'. Het toeval lacht slechts diegene toe die erop is voorbereid. Hans Clevers voldoet ruim aan deze voorwaarde. Hij had aan een half woord genoeg. Hans wist dat TCF een belangrijke rol speelt in de activatie van het wnt-gen in de Drosophilamug. Muggen hebben geen immuunapparaat zoals wij dat kennen en dus hebben zij ook geen T-lymfocyten. Het wnt-gen bepaalt de polariteit in dit insect, dat wil zeggen waar de kop komt en waar de staart en onder andere ook het ontstaan van vleugels. Toen bekend werd dat bèta-catenine betrokken was bij de transactivatie van het wnt-gen, doorzag Hans dat dit de doorbraak was waar hij op zat te wachten. Al gauw bleek dat bèta-catenine de co-factor was die noodzakelijk was voor de transactivatie van de T-cell-receptor.

Een tweede associatie was zo mogelijk nog belangrijker. Het was bekend dat bèta-catenine een stabiel complex vormt met APC. Dit is niet de u bekende asperinepoeder maar een eiwit dat gecodeerd wordt door een tumor-supressor-gen. Dit eiwit onderdrukt het ontstaan van kanker. Het is de grote verdienste van Hans Clevers dat hij snel verbanden ziet en hun biologische implicaties. Clevers veronderstelde dat het de functie van het APC-eiwit is zich te binden aan bèta-catenine en zo te zorgen voor de inactivatie en afbraak van bèta-catenine waardoor dit niet kan binden aan TCF. Hij heeft dit experimenteel bewezen en hiervoor grote internationale erkenning gekregen. Vervolgens bleek dat mutanten van APC niet kunnen binden aan bèta-catenine waardoor bèta-catenine de kans krijgt zich te binden aan TCF. Hierdoor kan dit complex zijn transactiverende rol vervullen en ontstaat ongebreidelde celproliferatie, het kenmerk van tumorgroei. Dit verklaart waarom individuen met gemuteerd APC een groter risico lopen dikke-darmkanker te krijgen. Dit zal voor velen van u een te ingewikkeld verhaal zijn.

Hans Clevers heeft het mechanisme ontsluierd waarlangs kanker ontstaat. Het is gebleken dat niet alleen dikke-darmkanker zich van dit mechanisme bedient, maar ook het maligne melanoom en enkele andere tumoren.Recent is nog een ander oncogeeneffect van APC-mutanten door Hans Clevers ontdekt. Normaal speelt APC een rol bij de segregatie van chromosomen bij de celdeling. APC-mutanten vervullen deze functie slecht waardoor anenploidie ontstaat, dat wil zeggen cellen met meer dan het normale aantal chromosomen. Ook dit kan voor een cel aanleiding zijn ongebreidelde groei te vertonen. Als je eenmaal weet hoe kanker ontstaat, is het ook mogelijk te bedenken hoe je dit proces kunt remmen.

Inmiddels heeft Clevers met vier andere onderzoekers een florerend bedrijf opgericht dat laagmoleculaire remmers ontwikkelt van TCF, met het doel het ontstaan van kanker te verhinderen of te remmen. Ook nu moesten keuzes worden gemaakt en verleidingen worden weerstaan. Wie wil niet president-directeur zijn van een succesvol en snel groeiend bedrijf? Hans niet. Ik zei het al eerder het succes wordt bepaald door de keuzes die je maakt. Want hier stopt het verhaal niet. Wat is er nu zo bijzonder aan Hans Clevers? Is het ontdekken van de ontstaanswijze van kanker dan niet genoeg? Niet als je veel talent hebt. Wat mij het meest in hem fascineert is dat hij de moleculaire evolutie niet opportunistisch beziet vanuit de mens, maar vanuit primitieve levensvormen. Waarom blijft een eiwit dat de polariteit in de mug beïnvloedt in de evolutie behouden om uiteindelijk als voorbeeld van een schitterend ongeluk een rol te spelen in het immuunapparaat van de mens. Alleen het stellen van de vraag is al bijzonder. Zoals een van de buitenlandse referenten het uitdrukte ten aanzien van de prestaties van Hans Clevers: 'the best is yet to come'.