Psychische aandoeningen ontrafelen tot celniveau

Case

Psychische aandoeningen ontrafelen tot celniveau

Het staat regelmatig in de krant: ‘Zes nieuwe schizofrenie-genen ontdekt’, of ‘Extra Alzheimer-gen gevonden’. Het feit dat er in rap tempo genen worden ontdekt die een rol spelen bij het ontstaan van hersenaandoeningen, betekent echter nog niet dat we weten wat er misgaat in de hersencellen van patiënten. Een interdisciplinair consortium van onderzoekers gaat dat uitzoeken binnen het Zwaartekrachtproject BRAINSCAPES.

Danielle PosthumaDanielle Posthuma

‘Van een aantal aandoeningen zoals depressie, schizofrenie of verslaving weten we al langer dat ze erfelijk zijn. Inmiddels kunnen we ook de genen aanwijzen die erbij betrokken zijn. Tot een jaar of twee geleden was het echter vrijwel onmogelijk om die informatie te vertalen naar de biologische mechanismen die plaatsvinden in de hersenen,’ vertelt hoofdaanvrager Danielle Posthuma van de Vrije Universiteit Amsterdam. ‘Zolang je te maken hebt met een enkel defect gen, zoals bij de Ziekte van Huntington, kun je in een diermodel dat gen manipuleren en kijken hoe die veranderingen de aandoening beïnvloeden. Helaas is er niet maar één gen voor depressie of voor een eetstoornis. Dat zijn er honderden, of soms zelfs duizenden.’

Voor elke specifieke aandoening het complete netwerk van cellen in kaart brengen dat het ziektebeeld bepaalt.
- Danielle Posthuma

Verslaafde roker rookt een sigaret

Van gen naar celnetwerk

Geneticus Posthuma bundelt in het Zwaartekrachtprogramma BRAINSCAPES haar krachten met neurobioloog Guus Smit, neurofysioloog Huib Mansvelder, bioloog Elly Hol, translationeel neurowetenschapper Jeroen Pasterkamp en computationeel bioloog Boudewijn Lelieveldt. ‘Als gevolg van een aantal recente, grote revoluties binnen de genetica en de neurobiologie weten we inmiddels welke genen betrokken zijn bij welke eigenschappen, en kunnen we de effecten van genexpressie op individuele cellen in kaart brengen. Dit is dus het uitgelezen moment om die verschillende disciplines bij elkaar te brengen. We gaan in dit programma vanuit de genetica met behulp van bioinformatica een hypothese opstellen over welke celtypen beïnvloed worden door welke genen. Vervolgens gaan we in hersenweefsel kijken of we verschillen zien in genexpressie in die verschillende celtypen. Daarnaast gaan we de rol van specifieke celtypes in het brein in kaart brengen. Waar zitten ze precies? Hoe communiceren ze? Van welk netwerk van cellen maken ze deel uit? Met die informatie gaan we voor elke specifieke aandoening het complete netwerk van cellen in kaart brengen dat het ziektebeeld bepaalt. En dat gaan we tot slot bestuderen in diermodellen. Neem bijvoorbeeld overgewicht. Als je het celnetwerk dat daarvoor verantwoordelijk is in dikke muizen aanpast, worden ze dan slanker?’

Wist u dat? De onderzoekers gaan zich de eerste vijf jaar van hun tienjarige programma richten op aandoeningen binnen drie aandachtsgebieden, namelijk verslaving, eetgedrag en stemmingsgerelateerde aandoeningen zoals depressie en angststoornissen.

Vrouw met eetstoornis snijdt een plakje komkommer

De onderzoekers gaan zich de eerste vijf jaar van hun tienjarige programma richten op aandoeningen binnen drie aandachtsgebieden, namelijk verslaving, eetgedrag en stemmingsgerelateerde aandoeningen zoals depressie en angststoornissen. ‘Binnen deze aandachtsgebieden zijn al voldoende aanwijzingen over de betrokken genen en celtypes, en we hebben er goede diermodellen voor. Op deze manier kunnen we allemaal meteen aan de slag, zonder dat iemand op de resultaten van een van de anderen moet wachten.’

Miljoenen deelnemers

De wetenschappers hebben voor hun onderzoek de beschikking over een schat aan gegevens, vertelt Posthuma. ‘We werken samen met een aantal grote cohortstudies, waardoor we de eigenschappen van miljoenen deelnemers met elkaar kunnen vergelijken.’ Zo is er een biobank uit het Verenigd Koninkrijk die de genetische en medische gegevens bevat van een half miljoen gezonde en zieke Britten. ‘En we werken samen met het bedrijf 23andMe, waar je als burger een potje spuug naartoe kunt sturen en een compleet DNA-profiel retour kunt krijgen. Als deelnemers hebben aangegeven mee te willen werken aan wetenschappelijk onderzoek, kunnen wij hun gegevens analyseren. Op die manier hebben we bijvoorbeeld eerder al eens onderzoek gedaan naar de erfelijke aanleg voor slapeloosheid.’ Specifiek voor verslaving bestaan er grote consortia waarbinnen onder andere clinici met genetici samenwerken, vertelt ze. ‘Op die manier kunnen we patiënten die officieel gediagnosticeerd zijn vergelijken met bijvoorbeeld matige rokers of drinkers of mensen die helemaal geen genotmiddelen gebruiken.’

Doosje pillen ligt omgevallen op tafel

Erfenis

Posthuma en haar collega-aanvragers hopen dat BRAINSCAPES zal leiden tot een paradigmaverschuiving. ‘Om uiteindelijk nieuwe behandelingen voor hersenaandoeningen te kunnen ontwikkelen, moeten we de hele keten van genetica naar biologische processen op celniveau gaan sluiten.’ Het consortium kijkt expliciet vooruit naar de toekomst: ‘We hebben binnen ons consortium een werkgroep die al het onderzoek volgt om in een vroeg stadium veelbelovende vindingen naar de farmaceutische industrie te kunnen overdragen. En we hebben een traject opgezet voor jonge talenten. De eerste lichting gaat nu meteen aan de slag, de tweede lichting volgt na vijf jaar. Op die manier bouwen we binnen dit programma niet alleen kennis op, maar leggen we ook een stevig fundament van nieuw talent. Over tien tot vijftien jaar zitten wij als aanvragers zo ongeveer tegen ons pensioen aan. We willen ervoor zorgen dat er dan een nieuwe generatie klaarstaat om dit spoor door te trekken.’

BRAINSCAPES: A Roadmap from Neurogenetics to Neurobiology

Aanvragers: Prof. dr. D. Posthuma (VU), Prof. dr. A.B. Smit (VU), Prof.dr. H.D. Mansvelder (VU), Prof.dr. E. Hol (UU), Prof.dr. R.J. Pasterkamp (UU), Prof. dr. B. Lelieveldt (UL)

Omvang: 19,6 miljoen euro voor tien jaar, 21 betrokken onderzoekers van zeven Nederlandse onderzoeksinstituten

Tekst: Sonja Knols (Ingenieuse)

Banner: Digitale illustratie van hersencellen in actie.