Verstandelijke beperking door onhoorbaar gefluister of doofmakend geschreeuw

‘Onaangepaste’ neuronen veroorzaken Kleefstra syndroom

6 juli 2016

Het EHMT1 gen veroorzaakt het Kleefstra syndroom, maar hoe dat precies gebeurt was niet bekend. In een publicatie in Neuron toont Nael Nadif Kasri van het Radboudumc nu aan dat dit gen de bandbreedte bewaakt waarbinnen neuronen zinvol met elkaar kunnen communiceren en leren. Buiten die bandbreedte loert de verstandelijke beperking van het Kleefstra syndroom.

De Nijmeegse genetici Tjitske Kleefstra en Hans van Bokhoven ontdekten in 2006 het gen dat een specifieke vorm van verstandelijk beperking veroorzaakt. Deze aandoening wordt sindsdien het Kleefstra syndroom genoemd. Enkele jaren geleden toonde Annette Schenck bij verstandelijk beperkte fruitvliegen aan, dat het EHMT-gen - dat de problemen veroorzaakt - een belangrijke rol speelt bij het leren en het geheugen. Sterker nog: het EHMT-gen is de regisseur van een heleboel andere genen die het leerproces beïnvloeden.

Communicerende neuronen

Hoe dat proces in elkaar zat was echter niet precies duidelijk. Met een publicatie in Neuron brengt Nael Nadif Kasri, onderzoeker bij de afdeling Cognitive Neuroscience en Genetica van het Radboudumc, meer duidelijkheid in de zaak. Nadif Kasri: ‘Veranderingen in de communicatie tussen hersencellen, tussen neuronen, vormen de moleculaire basis van het leren. Simpel gezegd: als je iets leert wordt de communicatie tussen een aantal neuronen versterkt.’

Bandbreedte in het brein

Hoe meer informatie tussen neuronen wordt opgeslagen, hoe sterker de communicatie. Loopt de informatieopslag en kennisverwerving alsmaar op, dan krijg je in theorie een bijna exploderend proces. Nadif Kasri: ‘Om dat tegen te gaan, hebben de hersenen een soort feedback mechanisme ontwikkeld: een homeostatische reset. Via dat mechanisme zorgen de hersenen ervoor dat de communicatie tussen neuronen altijd binnen een bepaalde bandbreedte blijft zitten. Zonder die breinbalans is leren eigenlijk niet goed mogelijk.’

Voorbeeld

Een eenvoudig voorbeeld om dat proces te verduidelijken. Stel de bandbreedte ligt tussen de 50 en 100. Door het leren ontstaat bij twee neuronen een activiteit van 120 en 80. Dan wordt de activiteit van beide neuronen naar verhouding teruggebracht, bijvoorbeeld door ze met een kwart te verminderen. 120 wordt 90 en 80 wordt 60. Zo blijven de onderlinge verschillen bestaan, blijft wat is geleerd netjes intact en handhaven de hersenen de vereiste bandbreedte voor het contact tussen de neuronen. Zo’n contactpunt tussen neuronen wordt een synaps genoemd.

Afschalen en opschalen

‘Het mooie is’ zegt Nadif Kasri, ‘dat dit mechanisme niet alleen actief wordt als de activiteit te groot wordt en er moet worden afgeschaald. Deze synaptic scaling treedt namelijk óók op als de activiteit onder de vereiste bandbreedte zakt. In dat geval wordt er opgeschaald. We hebben ontdekt dat uitgerekend het al eerder ontdekte EHMT1-gen hiervoor verantwoordelijk is. Het zet zowel onhoorbaar gefluister als doofmakend geschreeuw tussen neuronen om in verstaanbare communicatie binnen de juiste bandbreedte.’

Stoornis in de ontwikkeling

Het bewaken van die bandbreedte is essentieel. Gebeurt dat niet, dan ontstaan er forse problemen. Dat geldt niet alleen voor het leren, maar ook tijdens de aanleg en ontwikkeling van de hersenen. Nadif Kasri: ‘We weten dat verstoring van dit systeem kan leiden tot diverse aandoeningen met een verstandelijke beperking, zoals het fragiele X syndroom, het Rett syndroom, tubereuze sclerose en het Kleefstra syndroom.’

Beetje bijsturen

Het door NWO gefinancierde onderzoek van Nadif Kasri, dat bij muizen werd uitgevoerd maar binnenkort ook een vervolg in menselijke hersencellen krijgt, heeft nog andere belangrijke zaken duidelijk gemaakt. ‘Het EHMT1-gen is gevoelig voor signalen uit de omgeving’, zegt Nadif Kasri. ‘Dat betekent dat dit proces misschien is te beïnvloeden en bij te sturen. Wie weet levert dat aanknopingspunten op voor een therapie. Zo’n therapie hoeft niet op het EHMT1-gen gericht te zijn, maar kan misschien ook lopen via belangrijke genen die door dit gen worden aangestuurd, zoals de Brain Derived Neurotrophic Factor, kortweg BDNF. Zelfs al zouden we het proces maar een beetje kunnen bijsturen, dan zou dat al een mooi resultaat zijn.’

Publicatie

Neuron: Histone Methylation by the Kleefstra Syndrome Protein EHMT1 Mediates Homeostatic Synaptic Scaling - Marco Benevento, Giovanni Iacono, Martijn Selten, Wei Ba, Astrid Oudakker, Monica Frega, Jason Keller, Roberta Mancini, Elly Lewerissa, Tjitske Kleefstra, Henk Stunnenberg, Huiqing Zhou, Hans van Bokhoven, Nael Nadif Kasri.
Neuron (2016), in press http://dx.doi.org/10.1016/j.neuron.2016.06.003

Dit onderzoek werd gefinancierd vanuit een Open Programma toekenning aan prof.dr. Hans van Bokhoven.


Bron: Radboud UMC