Eiwit maakt medicijnen groener

10 maart 2016

Medicijnen produceren kan behoorlijk vervuilend zijn. Twee RUG-onderzoekers pasten een eiwit zo aan, dat het ‘groener’ kan, Ze publiceerden hierover in Nature Communications.

De ontdekking gaat over gamma-aminoboterzuur (GABA) – een stofje dat werkt als neurotransmitter in het brein. Derivaten van GABA werken als medicijnen tegen bijvoorbeeld epilepsie of stemmingsstoornissen. Lastig is alleen dat ergens in het productieproces twee koolstofatomen moeten worden verbonden. Die koppeling is niet alleen ingewikkeld, maar ook vies. ‘Daar komen vervuilende oplosmiddelen bij te pas en er is veel energie voor nodig. Ook is het eindproduct niet heel zuiver’, vertelt RUG-promovendus Jan-Ytzen van der Meer, die voor dit project samenwerkt met hoogleraar farmaceutische biologie Gerrit Poelarends. Het onderzoek ontving in 2010 financiering uit het Open Programma.

Klusje
Het zou mooi zijn als er een enzym was dat dat klusje voor zijn rekening zou nemen. Enzymen worden opgelost in water, doen hun werk op kamertemperatuur en werken heel specifiek. Alleen bestaat zo’n specifiek exemplaar niet. De onderzoekers besloten daarom tot een list: Poelarends werkte namelijk met 4-oxalocrotonate tautomerase. En daarin zit het aminozuur proline, dat weer de katalysator is voor het proces dat de koolstofatomen moet verbinden. Zou dat niet hetzelfde effect kunnen hebben?

Het goede nieuws: ja, het enzym zorgde voor de vereiste chemische reactie. Alleen was het niet actief genoeg en maakte ook nog eens het verkeerde eindproduct: een ‘gespiegelde’ variant, die onbruikbaar is voor de industrie. Maar Poelarends en Van der Meer lieten het er niet bij zitten. Ze gingen aan de slag om tautomerase zo aan te passen dat het deed wat ze wilden. ‘Het voordeel is dat het een vrij klein eiwit is’, legt Van der Meer uit. ‘Het bestaat uit slechts 62 aminozuren.’

Eindproduct
Dat stelde Van der Meer in staat om ongeveer 1200 ‘mutaties’ te laten maken en vervolgens te kijken wat het effect van elke variant was op de werkzaamheid. ‘Daaruit kwam een soort kaart tevoorschijn waarop je kon aflezen welke varianten van het enzym actiever waren’, zegt hij. Dezelfde procedure volgde hij voor het eindproduct: welke mutaties zorgden dat de juiste variant werd geproduceerd? ‘Die twee mutaties hebben we uiteindelijk samengevoegd’, aldus de promovendus. ‘Het eindresultaat is een enzym waarin twee posities een andere aminozuur hebben gekregen.’

‘Het is de eerste keer dat een enzym zo systematisch is geanalyseerd’, zegt Van der Meer. Het geproduceerde enzym zelf is alleen te gebruiken voor de vorming van GABA-varianten, maar de methode zal nog navolging krijgen, vermoedt hij. ‘Dit was een klein enzym, maar ook voor de grotere gaat het zeker in die richting.’

Dit artikel is geschreven door Christien Boomsma en gepubliceerd in UK Nieuws.

Publicatie:
Jan-Ytzen van der Meer, Harshwardhan Poddar, Bert-Jan Baas, Yufeng Miao, Mehran Rahimi, Andreas Kunzendorf, Ronald van Merkerk, Pieter G. Tepper, Edzard M. Geertsema, Andy-Mark W.H. Thunnissen, Wim J. Quax and Gerrit J. Poelarends Using mutability landscapes of a promiscuous tautomerase to guide the engineering of enantioselective Michaelases , Nature Communications, 8 March, DOI10.1038/NCOMMS10911.


Bron: Rijksuniversiteit Groningen

Kenmerken

Wetenschapsterrein

Aard- en Levenswetenschappen

Programma

Open programma

Speerpunt

Vrij onderzoek