NWO-onderzoekers ontdekken sterke rem op celdeling

2 juli 2015

Het eiwitcomplex SWI/SNF, dat strak opgerold DNA losser maakt, is ook een sterke rem op het delen van specialiserende cellen. Dit ontdekten hoogleraar Sander van den Heuvel en promovenda Suzan Ruijtenberg (beiden Universiteit Utrecht). Zo’n sterke rem is belangrijk: als de celdeling op hol slaat, ontstaat wildgroei of kanker. Maar hoe celdeling op tijd geremd wordt, is nog niet precies bekend. Bij één op de vijf menselijke tumoren is SWI/SNF defect. Mogelijk speelt dit een rol bij het ongeremde delen van tumorcellen. Vandaag publiceert het toonaangevende tijdschrift Cell deze ontdekking online. NWO financierde dit onderzoek vanuit het Open Programma, dat onderzoekers in staat stelt om naar eigen inzicht nieuwe onderzoekslijnen te ontwikkelen.

Een C. elegans larve onder de microscoop. De cellen fluoresceren normaliter rood. Als de onderzoekers bepaalde genen uitschakelen, in dit voorbeeld in de darm, verandert de fluorescentiekleur in groen. Beeld Universiteit UtrechtEen C. elegans larve onder de microscoop. Beeld: Universiteit Utrecht

Chromatine reorganisatie

SWI/SNF regelt de bereikbaarheid van het DNA. Binnen de cel zijn de lange slierterige DNA moleculen opgewonden tot een veel compacter geheel dat chromatine heet. Goed werkend SWI/SNF maakt stijf opgerold DNA op het juiste moment en op de juiste plaats wat losser. Daardoor worden bijvoorbeeld genen die nodig zijn voor de celdeling bereikbaar (dit maakt celdeling mogelijk) of juist onbereikbaar (dit remt de celdeling). Dit losmaken van het DNA heet chromatine-reorganisatie (chromatin remodeling). Als SWI/SNF niet goed werkt, is de chromatine-reorganisatie defect en kan ongeremde celdeling het gevolg zijn. Er zijn wel andere systemen bekend die celdeling in zo’n geval gedeeltelijk kunnen afremmen, maar de remmende werking van SWI/SNF blijkt veel sterker.

Celdeling op hol

Ruijtenberg en Van den Heuvel hebben die verschillende remsystemen voor de celdeling bestudeerd bij een doorzichtig 1 mm lang wormpje (Caenorhabditis elegans). Dit diertje wordt vaak gebruikt als modelsysteem voor het ontrafelen van ingewikkelde levensprocessen bij de mens. Het is precies bekend hoe vaak elke cel moeten delen om een wormeneitje tot een volwassen beestje uit te laten groeien. Onder de microscoop is dat groeiproces van celdeling tot celdeling goed te volgen.

Voor dit onderzoek zijn fluorescerende wormen gebruikt en ook hebben de onderzoekers het DNA van de wormen zó aangepast, dat het mogelijk is om in specifieke cellen de genen voor bepaalde eiwitten te saboteren (knock-out). Wanneer een gen wordt uitgezet, stopt te productie van dat eiwit en verandert de fluorescentie-kleur van de cel van rood naar groen. Zo is precies te zien wanneer een uitgeschakeld eiwit een celdelingsremmer is:  dan ontstaan er grote hoeveelheden groen-fluorescerende dochtercellen.

Wormencellen waarin de onderzoekers de bekende remmen uitschakelen, gaan inderdaad vaker delen dan normaal. De celdeling slaat echter pas goed op hol, als de onderzoekers ook SWI/SNF onklaar maken. Ruijtenberg: ‘Wij laten daarmee zien dat chromatine-reorganisatie enorm belangrijk is voor het in toom houden van delende cellen.’

Een C. elegans larve onder de microscoop. De cellen fluoresceren normaliter rood. Als de onderzoekers bepaalde genen uitschakelen, in dit voorbeeld in de darm, verandert de fluorescentiekleur in groen.Een C. elegans larve onder de microscoop. De cellen fluoresceren normaliter rood. Als de onderzoekers bepaalde genen uitschakelen, in dit voorbeeld in de darm, verandert de fluorescentiekleur in groen. Beeld: Universiteit Utrecht

Toekomst

Deze ontwikkeling van een ‘knock-out systeem’, waarbij naar believen genen kunnen worden aan- of uitgezet, maakt C. elegans een aantrekkelijk model voor kankeronderzoek en maakt nieuw  onderzoek mogelijk naar de mechanismen van mens- en dierontwikkeling. Suzan Ruijtenberg promoveert 16  september op dit onderzoek.

Informatie over het onderzoeksproject

De publicatie in Cell van Ruijtenberg en Van den Heuvel komt voort uit het NWO-project Analysis of stem cell-like divisions in C. elegans. Dit is onderdeel van het Open Programma van NWO Aard- en Levenswetenschappen. Het Open programma stelt onderzoekers in de aard- en levenswetenschappen in staat om naar eigen inzicht nieuwe onderzoekslijnen te ontwikkelen. Binnen de Universiteit Utrecht sluit het onderzoek aan bij het strategische onderzoeksthema Life Sciences van de Universiteit Utrecht, onder het subthema Cancer.


Bron

Ruijtenberg and van den Heuvel, G1/S Inhibitors and the SWI/SNF Complex Control Cell-Cycle Exit during Muscle Differentiation, Cell (2015). Het artikel is online verschenen in Cell op 2 juli 2015 en verschijnt op 16 juli 2015 in de papieren editie.


Contactpersonen

Liesbeth Jongkind, persvoorlichter NWO
tel. 06 – 53 75 64 23
l.jongkind@nwo.nl

Sander van den Heuvel, hoogleraar Ontwikkelingsbiologie Universiteit Utrecht
tel. 030 253 3573
S.J.L.vandenHeuvel@uu.nl

Suzan Ruijtenberg, promovenda Universiteit Utrecht
030 253 3028
S.A.Ruijtenberg@uu.nl

Bron: NWO

Contact

Neem voor meer informatie contact op met de afdeling Communicatie, via +31 (0)70 344 07 29 of mail naar: