De rol van de aggregatie toestand van Amyloid-beta in het moleculaire mechanisme van neurotoxiciteit in de ziekte van Alzheimer.

Samenvatting

De ziekte van Alzheimer (AD) wordt gekarakteriseerd door de accumulatie en aggregatie van het verkeerd gevouwen beta-amyloid (Abeta) eiwit in extracellulaire plaques. Aggregatie van Abeta gebeurt via een aantal intermediaire conformaties waaronder dimeren, oligomeren en protofibrillen voordat ze een onoplosbare fibrillaire conformatie bereiken. De verschillende aggregatie toestanden van Abeta zijn neurotoxisch, maar de moleculaire mechanismen van de verschillende Abeta vormen die ten grondslag liggen aan hun toxiciteit zijn nog niet bekend. Ook de relatieve bijdrage van de verschillende aggregatie toestanden aan de pathogenese van AD is nog niet bekend.

Accumulatie van verkeerd gevouwen eiwitten in het endoplasmatisch reticulum (ER) in de cel kan de functie van het ER verstoren. Dit leidt tot wat we de Unfolded Protein Response (UPR) noemen. Dit is een functioneel mechanisme van de cel dat er op gericht is zichzelf te beschermen tegen ER stress. Een recente studie van ons laboratorium (Hoozemans et al., 2005) laat zien dat de UPR is geactiveerd in AD. Dit suggereert dat ER stress een belangrijke rol speelt in de pathogenese van AD.

Het moleculaire mechanisme waar we ons dan ook specifiek op hebben gericht is de rol die de verschillende aggregatie toestanden van Abeta spelen bij de inductie van ER stress.

Onze resultaten laten zien dat Abeta oligomeren, maar niet Abeta fibrillen, ER stress induceren (Chafekar et al. , Beta-amyloid induces ER stress in an aggregation dependent fashion, 2006, in preparation). Onze vervolgstudie is er dan ook op gericht te manipuleren in het aggregatie proces van Abeta, d.m.v. het gebruik van unieke beta-sheet breaker peptiden. Deze aanpak vergt een meer fysisch-chemische benadering, waarvoor we de expertise hebben gevonden bij een expert op het gebied van eiwit aggregaten, Prof. Hilal Lashuel, te Lausanne, Zwitserland."

Kenmerken

Projectnummer

R 90-200

Hoofdaanvrager

Dr. S.M. Chafekar

Verbonden aan

Academisch Medisch Centrum, Laboratorium Neurozintuigen

Looptijd

19/03/2006 tot 17/08/2006

Budget

€ 1.300