FOCUSGEBIED CHEMIE IN RELATIE MET BIOLOGIE EN MEDISCHE WETENSCHAPPEN I

Publiekssamenvattingen 2007-2008

TOP-subsidies

• Dr. E.J. Snijder, Dr. A.E. Gorbalenya en Dr. ir. A.J. Koster (LUMC) - De kopieermachine van het virus
Virussen zijn klein maar hun impact is groot. Gebruikmakend van bouwstenen van hun gastheercel, maken virussen als het SARS-Coronavirus een ‘moleculaire kopieermachine’ voor hun genoom. Deze wordt verankerd in van de cel gestolen membranen, die mogelijk ook als schuilplaats dienen. Hoe werkt dat en kunnen we er iets tegen doen?

• Prof. dr. H.Th.M. Timmers (UMCU) - Schrijven en gelezen worden: de epigenetische code van de regulatie van genen
Epigenetica speelt een belangrijke rol bij het overschrijven van onze genen. Sinds kort weten we dat epigenetische controle door histone methylatie in direct verband staat met het basale transcriptie apparaat. Wij willen de epigenetische code van histone H3K4 methylering precies in kaart brengen en het uitlezen op moleculair nivo begrijpen.

• Prof. dr. ir. J.C.M. van Hest (RU) - Functionele polymersomen: van synthetische organellen tot cascade reactoren
Polymersomen zijn kunststof microcapsules die gebruikt worden voor opslag en bescherming van moleculen. PS-PIAT capsules hebben de eigenschap dat ze grote moleculen, zoals enzymen vasthouden, maar kleine moleculen doorlaten. Met op deze manier gekooide enzymen voegen we nieuwe functies aan levende cellen toe en voeren we slimme cascade reacties uit.

• Prof. dr. R.M.J. Liskamp (UU) - Een deel net zo goed als het geheel: kleinere varianten van eiwitten als synthetische vaccins en synthetische antilichamen.
Eiwitten zijn vaak groot omdat dit nodig is voor de biologische structuur en werking. Deze grootte heeft ook nadelen bijvoorbeeld afbreekbaarheid en bijwerkingen. Doel van dit onderzoek is de belangrijke kleinere delen te synthetiseren op "kapstok" moleculen, zodat structuur en werking van het eiwit door kleinere moleculen kan worden nagebootst.

• Prof. dr. H.S. Overkleeft (UL), Prof. dr. J.M.F.G. Aerts (UvA), Dr. R.G. Boot (UvA)en Prof. dr. G.A. van der Marel (UL) – Synthetische verbindingen om glucosylceramide metabolisme te beïnvloeden: fundamentele studies en toepassingen.
Het onderzoek behelst het ontwerp en de synthese van iminosuiker gerelateerde verbindingen die specifiek ingrijpen op één van de drie enzymen die betrokken zijn bij de synthese en afbraak van glucosylceramide. De verbindingen zullen worden onderzocht op hun merites als mogelijk medicijn tegen lysosomale stapelingsziektes en diabetes mellitus type II.

• Prof. dr. S.J. Marrink (RUG) - Membraan gebonden eiwitten in actie
Om een cel gezond te houden werken ontelbare biomoleculen op ingenieuze wijze samen. Met name processen die zich afspelen rondom het celmembraan vergen een nauwkeurige afstemming tussen het gedrag van membraan eiwitten en overige membraan componenten. Onderzoekers gebruiken krachtige computers om deze processen te simuleren en daarmee de functie van individuele moleculen te ontrafelen.

ECHO-projectsubsidies

• Dr. F.J.M. van Kuppeveld (UMCSR) - Rol van cellulaire membranen in enterovirus RNA replicatie
Alle virussen met een plus-streng RNA genoom herstructureren cellulaire membranen om een micro-omgeving te creëren die geschikt is voor de vermenigvuldiging van hun RNA genoom. In dit project wordt onderzocht hoe enterovirussen membranen van de cellulaire seceretie route “kapen” om zichzelf te vermenigvuldigen.

• Dr. G.P. van Wezel (UL) - Celdeling in zicht: een geïntegreerde benadering voor de analyse van de septum localisatie in Streptomyces bacteriën
Sporenvorming door de schimmel-achtige bacterie Streptomyces is een complex proces waarbij vele septa tegelijk en met perfecte symmetrie gemaakt worden. Middels dit project zullen nieuwe eiwitten in kaart worden gebracht en in detail worden bestudeerd die een rol spelen bij de plaatsing van de septa en daarmee de celdeling controleren.

• Prof. dr. L.J. Braakman (UU) - Het ontstaan van een uniek celbestanddeel: het peroxisoom
We hebben met microscopisch onderzoek ontdekt hoe een specifiek subcompartiment van een hogere cel ontstaat. Dit proces verloopt in een aantal discrete stappen die elk gestuurd moeten worden door eiwitten. Wij willen deze eiwitten identificeren en karakteriseren om zodoende te komen van een globaal overzicht tot gedetailleerd inzicht op moleculair niveau.

• Dr. J.C.M. Holthuis (UU) - Ontleding van een lipidepomp betrokken bij vesiculair eiwittransport
Cellen beschikken over pompjes waarmee vetmoleculen asymmetrisch kunnen worden verdeeld over de membranen. Deze flippases zijn betrokken bij de vorming van transportblaasjes, maar hoe ze werken is niet bekend. Recent is aangetoond dat de flippases zijn opgebouwd uit verschillende eiwitten. Door de functionele samenhang van deze eiwitten te bestuderen hopen we voor het eerst het werkingsmechanisme van een flippase te achterhalen.

• Dr. D.C. van Gent (EURMC) - Dynamische interacties van niet-homologe end-joining eiwitten met DNA breuken
Dit project beoogt de dynamiek van de moleculaire herstelwerkzaamheden voor DNA breuken te ontrafelen. Een goede kennis van de herkenning van een DNA uiteinde en de vorming en afbraak van eiwitcomplexen op deze uiteinden is nodig om te begrijpen hoe DNA breuken kanker en het afsterven van cellen kunnen veroorzaken.

• Dr. R.F. Ketting (NIOB) - piRNA Biogenese in de Zebravis
Kleine RNA moleculen zijn potente regulators van gen-expressie. Een recent ontdekte klasse van kleine RNAs, piRNAs, is alleen aanwezig in geslachtscellen. De biogenese en functie van piRNAs wijkt sterk af van die van bekendere kleine RNAs. Dit onderzoeksvoorstel is erop gericht onze kennis over piRNAs sterk uit te breiden.

• Prof. dr. P.J.M. van Haastert (RUG) - Het moleculaire kompas van navigerende cellen
Veel cellen kunnen zich verplaatsen onder invloed van chemische signalen, zowel in de mens als in lagere organismen. Witte bloedcellen kunnen zo plaatsen van bacteriële infectie opsporen. We gebruiken de amoebe Dictyostelium om het kompas op moleculaire schaal te ontrafelen, omdat we in dit organisme vrij gemakkelijk meerdere signaleringspaden tegelijk kunnen uitschakelen.

• Prof. dr. J. Borst (NKI) - Een nieuwe vorm van eiwitmodificatie die celdood reguleert
Cellen kunnen zelfmoord plegen. Deze vorm van celdood heet apoptose. In dit project zullen we een nieuwe vorm van eiwitmodificatie in kaart brengen, die essentieel is voor apoptose signalering door een molecuul dat Bid heet. We verwachten dat het hier ontdekte mechanisme ook voor andere moleculen geldt en ge-exploiteerd kan worden voor therapie.

• Prof. dr. B.L. Feringa en Prof. dr. B. Poolman (RUG) - Dichtere membranen: Fase en aggregatie gedrag van lange methyl gesubstitueerde en cyclobutaan bevattende lipiden.
Lange methyl vertakte lipiden en ladderanen worden in de natuur geassocieerd met dichte ondoorlaatbare membranen. Door deze lipiden te synthetiseren kunnen structurele veranderingen aangebracht worden en komen deze voor het eerst ter beschikking voor verdere studies. Bestudering van het fase- en aggregatiegedrag als functie van de structurele variaties geeft een beter beeld van deze ongewoon dichte lipiden membranen.

• Dr. ir. D.T.S. Rijkers (UU) - Mimetica van antibiotica
Dit onderzoeksvoorstel beschrijft het ontwerp, synthese en biologische evaluatie van nieuwe op peptide-gebaseerde antibiotica. Deze peptiden blokkeren mogelijk een essentieel onderdeel van bacteriële celwandaanmaak zodat de groei van ziekmakende bacteriën geremd wordt. Een juiste keuze van de ruimtelijke vorm van deze peptiden zorgt mogelijk voor zeer specifieke binding waardoor selectiviteit in antimicrobiële werking tot stand komen.

• Dr. F.L. van Delft (RU) - Liefde kent geen grenzen: onverwachte kruisbestuiving tussen aminoglycosides en oligonucleotiden
De grootste belemmeringen in de transformatie van antisense tot een medicijn liggen in de snelle afbraak en gebrekkige celopname. Een mogelijke oplossing ligt in tandem structuren van oligonucleotiden en aminoglycoside antibiotica. Dergelijke conjugaten zijn stabieler, en de aminoglycoside kan figureren als een moleculaire kruiwagen. En misschien zelfs als een schaar!

• Prof. dr. C.E. Koning en Dr. A. Heise (TU/e) - Slimme chirale materialen
In dit project willen we de stereospecifieke voorkeur van enzymen, voor het chemisch omzetten van ofwel (R) ofwel (S) configuraties van bouwstenen van polymeren, benutten voor het vervaardigen van functionele materialen, die een respons vertonen op het moment dat er interactie is tussen het enzym en het Enzym Responsieve Materiaal.

• Prof. dr. P. Timmerman en Dr. J.H. van Maarseveen (UvA) - Modelbouw van eiwit-oppervlakken: “niet te onderscheiden van echt”.
Eiwitten laten zich ruimtelijk gezien het best vergelijken met een los-opgewonden bolletje wol (zie Fig. A). Aan het oppervlak bevinden zich “stukjes van de draad” dicht opeengepakt in een goed-gedefinieerde ruimtelijke structuur. Echter, in de losse draad liggen die stukjes niet naast, maar juist ver uit elkaar. In eiwitten heten die plaatsen “discontinue bindingsplaatsen”. Ze zijn niet 1-2-3 na te maken m.b.v. losse lineaire peptides, maar vragen om een veel complexere design op basis van chemische “steigers”, dat zijn synthetische moleculen waarop de losse peptide-delen worden “vastgespijkerd”. Dit project-voorstel gaat over het ontwikkelen van een nieuwe klasse van steigers, genaamd “CLIPSCLICK steigers”, die het mogelijk maken om m.b.v. twee verschillende soorten “planken en spijkers” de losse peptidefragmenten die onderdeel zijn van een “discontinue bindingsplaats” in een eiwit zo vast te zetten, dat ze een goede “kopie” zijn van dat deel van het eiwit-oppervlak waarvan ze zijn afgeleid. Als alles goed op z’n plek zit, moet de kopie het gehele eiwit kunnen vervangen. Kopieën van eiwitten kunnen van groot belang zijn wanneer het gehele eiwit niet voldoet of zelfs niet gebruikt kan worden (denk bijv. aan vaccin tegen HIV-virus).

• Dr. M. Ubbink (UL) - Hoe eiwitmoleculen elkaar vinden…
Eiwitmoleculen hebben veel functies in de levende cel. Daarvoor binden eiwitten aan elkaar, soms zwak en kort. Voordat eiwitten zo’n binding aangaan, zoeken ze elkaars oppervlak af. Voor het eerst zal die vluchtige beginfase zichtbaar gemaakt gaan worden. Daarmee kan worden vastgesteld waarom deze fase belangrijk is voor eiwitbinding.

• Prof. dr. P. Gros (UU) - Aanval op het membraan: hoe het complementsysteem gaten boort
Het kapot maken van bacteriële celmembranen door complementeiwitten is een belangrijke stap om ons te ontdoen van bacteriën in het bloed. Wij onderzoeken de moleculaire werking van deze complementeiwitten. Kennis van dit proces levert mogelijk nieuwe aangrijpingspunten voor de ontwikkeling van medicijnen ter voorkoming van weefselschade bij een hyperaktief complementproces.

• Dr. ir. G.J.L. Wuite (VU) - Het ontrafelen van de dynamische organisatie van het chromosoom door SMC-eiwitten
DNA wordt sterk opgevouwen zodat het in een cel past. Elk organisme, van bacterie tot de mens gebruikt hiervoor architecturele eiwitten. Middels geavanceerde enkele-molecuul-technieken (waarbij wij DNA afbeelden, maar er bijv. ook aan kunnen trekken) onderzoeken wij de dynamische werking van SMC-eitwitten, een essentiële speler in het proces van DNA-organisatie.

• Dr. G.T.J. van der Horst (EURMC) en Dr. I. Chaves (EURMC) - Structuur/functie analyse van de fotolyase/cryptochroom eiwitfamilie
Zoogdier cryptochromen (CRY1 en CRY2) vormen essentiele onderdelen van de biologische klok die ons dag-nachtritme bepaalt. De eiwitten vertonen structurele gelijkenis met het UV-DNA schade hersteleiwit fotolyase, maar bevatten een extra staart. Structuur-functie analyse van CRY staarten en CRY-fotolyase fusie-eiwitten moet leren welke domeinen van het eiwit een klokeiwit of een repaireiwit maken.